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L5 揭開動脈硬化的秘密

動脈硬化起始於發炎物質入侵

動脈硬化形成的過程就像是一連串的骨牌效應，起始於發炎物質的入侵

「強悍的」發炎物質潛進血液，在循環系統中伺機而動，不僅釋放多種「毒素」：趨化性物質及細胞素，也想盡辦法「說服」內皮細胞，希望能打通進入血管壁的管道。

內皮細胞位於血管壁的內表面，是偵測與防禦外來物質的第一道防線，若不敵發炎物質的攻勢，則內皮細胞的結構被迫改變，使原本緻密的排列變得鬆散而有空隙，造成血管壁的通透性增加，而大開方便之門，讓原本在血液中流動的物質，尤其是膽固醇，能夠趁機進入血管壁，並且滯留沉積在血管內膜的下方。

當體內免疫系統偵測到此一異常警訊之後，出動肩負保全重任的白血球，白血球中的單核球盡責的「鑽進」血管壁去追蹤膽固醇，接著變身為巨噬細胞，想要消滅外來的異物。

巨噬細胞分泌化學訊號吸引潛在血管壁內的膽固醇自動上門，並將之吞噬代謝。但是如果細胞內膽固醇或脂肪等異物量太大，超過代謝負荷時，巨噬細胞會轉變呈為「泡沫細胞 foamy cells」，形成脂肪斑紋囤積在血管壁內，是造成動脈硬化的元兇之一。

血管壁除了內皮細胞外，還有維持及調節血管張力的平滑肌細胞。平滑肌細胞位於血管壁的中層，但由於血管壁的通透性增加，入侵的發炎物質所釋出的「毒素」亦會波及平滑肌細胞，使之異常增生。血管壁中層的空間容納不下大量增生的「平滑肌細胞」，這些細胞只好「衝」向管腔內部，甚至衝破內皮細胞防線，造成血管內表面的損傷。損傷的訊號，傳送到專事修補的血小板，血小板活化後聚集於損傷部位修修補補，凝集的血小板則形成血栓。

血管壁外層的結締組織亦受影響，不斷增生與修補

存在於血管壁的泡沫細胞、增生的平滑肌細胞、血栓與參與免疫反應的 T 淋巴球細胞漸漸囤積，形成粥狀斑塊。當斑塊逐漸增大，將使管腔逐漸狹窄，甚至完全栓塞。

血管狹窄與栓塞會阻擋血流通過，使供血與供氧量減少。這種情況如果發生於供應心臟血液的冠狀動脈，缺血缺氧會造成心絞痛，進而使心肌壞死，導致心肌梗塞；若發生在腦血管，則造成腦中風；發生在阻力血管，則形成高血壓。由此可見發炎物質入侵引起血管發炎反應與動脈硬化的可怖。

L5 是真正的壞膽固醇

過去的研究，多以人工氧化的氧化低密度膽固醇（oxLDL）做為誘導血管發炎的刺激物，實際上人體並不會合成氧化低密度膽固醇，在體內也未曾檢測出氧化低密度膽固醇。根據本中心的研究結果，L5 就是引起血管發炎反應的「強悍的」發炎物質，是一群結構經過修飾的低密度膽固醇（LDL）。

對於膽固醇的認知，大家都曉得低密度膽固醇會沉積在血管壁，形成動脈硬化，屬於「壞的膽固醇」；而高密度膽固醇（HDL）能將循環中的膽固醇載到肝臟代謝掉，是「好的膽固醇」。雖然愈來愈多的研究證據顯示，「壞膽固醇」低密度膽固醇的代謝異常是導致動脈硬化的顯著危險因子，但矛盾的是這個「壞膽固醇」竟然也是體內不可或缺的物質，因為低密度膽固醇不僅是構成細胞膜脂質的必須成分，亦是製造生殖荷爾蒙的上游原料。

因此，「壞膽固醇」的定義似乎需要重新修訂。其實低密度膽固醇是由一群密度介於 1.019 g/ml 至 1.063 g/ml 的脂蛋白所組成，其中包含了許多族群，有「好」的部分，亦有「壞」的部分。

多種慢性病患者血液的 L5 明顯增加

L5 研究中心的主任陳珠璜教授與顧問楊朝諭教授用陰離子交換與快速蛋白質層析儀（Fast protein liquid chromatography，FPLC），將低密度膽固醇分離成 5 個部分，依照析出的順序，分別命名為 L1、L2、L3、L4 與 L5。其中 L1 帶正電荷，每個健康人的體內都有，屬於「好的膽固醇」，參與細胞膜的脂質結構及製造生殖荷爾蒙等正常生理功能。最後析出的 L5，所帶的負電性最強，在健康人的血漿中幾乎找不到 L5，但是在代謝症候群、高血脂與糖尿病患者、長期抽菸者以及高血壓實驗大白鼠，都發現 L5 顯著增加。

L5 的研究自從 2003 年發表於科學期刊《循環》（Circulation）以來，至今已發表十餘篇相關有相當深度的研究論文，探討 L5 在形成動脈硬化過程中所扮演的角色，也偵測 L5 的脂蛋白結構。

從實驗結果發現，L5 不僅是啟始血管發炎反應的物質，亦在發炎過程中參與多重的負面角色，不但引起血管內皮細胞與內皮前驅細胞老化及程式性死亡，又阻礙單核球的分化與成熟，也造成平滑肌增生，同時產生多種發炎因子，誘發其間複雜的交互作用，與代謝症候群和心血管疾病都有密切關聯，不愧為真正的「壞膽固醇」。

本中心可準確測知血中 L5 的含量

目前本中心正利用各種體外實驗和動物模型，積極釐清 L5 的生物化學及病生理機制，包括 L5 對內皮細胞、心肌、血小板和粒線體等的作用。本中心亦與心臟內科及腎臟科共同研究 L5 的臨床意義，探討 L5 在急性心肌梗塞與尿毒症等心臟病和腎臟病案例的關聯，期能找到精準的預防與治療方法。

一般血漿中低密度膽固醇含量的檢測，不能準確評估動脈硬化形成的風險。L5 與糖尿病、高血壓、高脂血症、心臟病等慢性疾病有直接而密切的關聯。我們透過精密儀器與層層分析，可以準確得知血漿中 L5 的含量。

目前本中心針對代謝症候群、糖尿病、高血壓、高血脂、心臟病、腎臟病及長期抽菸族群，進行臨床試驗，期能進一步得知 L5 與這些慢性疾演變的關係。

L5 研究中心　研究員兼副主任　汪貴珍

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